La diferencia más importante entre las extensiones .doc y .docx es el formato, es decir, el tipo de almacenamiento de la información del archivo. Un archivo .docx se comporta como un archivo ZIP que almacena el contenido (texto e imágenes) en datos XML y CSS y, a continuación, los comprime. Al abrir el archivo .docx, el contenido se vuelve a descomprimir. En conjunto, tanto el proceso de almacenamiento, como el de apertura, de un archivo .docx es más rápido y ocupa considerablemente menos espacio por archivo. Puede que hoy en día esta diferencia no parezca relevante, pero en el momento de su introducción, en 2007, aún tenía mucha relevancia para determinadas cuestiones como, por ejemplo, el envío de archivos por correo electrónico.
La decisión de guardar un archivo como .doc o .docx depende en gran medida del programa o versión de programa con el que quieras abrirlo.